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来,跟着兰州大学谢小冬教授,一起探秘基因世界!
2020-06-22 兰州大学

  如果把人类比作一棵大树,主干就像祖先,生长在上面的无数枝叶是每一个后代。千百年来,在阳光、水分、营养物质供给下,每一条枝叶都在自己的轨迹上成长,而无论如何分割,总有一些永恒不变的物质从躯干中心流动到每一条枝叶上,让它们“血脉相连”。

  对人类来说,这些不变的物质就是基因。正是因为有了基因的代际传递,人们才能追踪溯源,明白自己生从何来,根在何处。关于基因,世界上研究者甚众,核酸检测、DNA亲子鉴定等基因领域的应用也越来越为寻常百姓所熟知。而在这块多姿多彩的基因版图上,兰州大学基础医学院的谢小冬教授及其团队凭借独特的视角和方法获得了一席之地。

  20余年来,谢小冬一直置身于基因世界,从探索人类的遗传奥秘,到少数民族群体的基因保存,再到查找导致疾病产生的基因“凶手”,他致力于在世界上发出兰大声音,发出中国声音。

兰州大学基础医学院教授 谢小冬

  让象牙塔里的科研变得“接地气”

  上世纪80年代,《第三次浪潮》的出版在世界范围内引起了广泛讨论,伴随着一波又一波的发展变革,电子信息工业、生命遗传、材料科学等领域成为全球关注的热点。彼时,19岁的谢小冬正在为高考而努力。

  谢小冬出身于一个传统的知识分子家庭,父母是水电勘测设计工作者,良好的家庭教育和自我认识使他很早就对大学有了一个清楚的认知,对自己的人生有了规划。在诸多崛起的新兴领域中,生命科学的奥秘引起了谢小冬的注意。怀揣着“21世纪是生物学世纪”的信念,他毅然选择了在国内具有学科优势的兰州大学生物系,从此和兰大结下了深厚的不解之缘。四年的大学时光里,他凭借着自身努力和活跃的思维受到了生物系老师们的喜爱,最终以优异的成绩获得了生物学和法学双学位。

  大学毕业后,他去了甘肃农业大学基础部工作,教授《植物学》、《桑树病虫害》、《蚕桑养殖》等课程。除了教学任务外,谢小冬先后参与了“甘肃省两高一优农业发展计划研究项目”的子课题“陇南地区蚕桑发展项目研究”和“肉用鸽优良品种分子标记的研究”等项目的科研工作,并被派往华南农业大学考察学习蚕桑养殖技术。为了更好地发挥自己的专业知识,他一方面做好教学工作,另一方面多次到陇南、庆阳等地进行实地考察,了解当地群众在蚕桑养殖过程中遇到的问题,用专业知识为他们做技术指导,培育更优良的桑树、蚕种。

  “我到那儿才知道,老百姓虽然一直在种桑养蚕,但基本上还是单纯依靠经验,对于当地发展蚕桑这件事,其实他们非常渴望能有一些专家给他们做专业的技术指导。”三年来,这个从出生起就一直身处在象牙塔里的年轻人无数次走出校园,走到田间地头,帮助当地农民进行科学蚕桑养殖。也正是因为和农户们的接触,让他更加深刻地感觉到把自己的专业知识转化为老百姓真正需要的技术是一件多么重要的事,“科研不应该只存在于实验室里,象牙塔里的科研人员要学会接地气,真正把科学研究成果运用到生产实践中去。”他开始意识到,自己必须要掌握更多的理论基础知识,才能在更高的平台上做出“接地气”的科研。

  抱着这样的想法,谢小冬决定考研深造。但对他来说,考研是“一件比登天还难的事”,因为学校考研需要根据资历“排队”,对才毕业三年的他来说,“排队似乎是一件遥遥无期的事。”但这些都没有磨灭谢小冬继续深造的决心。复习考研的那段日子里,他每天除了给学生上课,就是抓紧一切时间复习功课,一本托福词汇书翻来覆去地背,“翻的次数多了,中间的胶装就分开了,一本书被我翻成了三本,破得不成样子。”如今,面对着刚上高一的女儿,他总会和她开玩笑“我现在出国交流的英语词汇量就是在那时积累下来的。”

  1995年,谢小冬进入兰州大学生命科学学院攻读环境生物学硕士,1998年继续攻读生态学博士,正式开启了他在兰大、在祖国西北大地上的科研之路。

  做中国人自己的数据库

  人类对基因的体外研究已有近50年的历史。1985年,聚合酶链式反应(PolymeraseChainReaction),简称PCR技术问世,它能够对提取出的人体DNA片段进行实验条件下的扩增,让人们对具有遗传信息的DNA片段———基因进行更精确的检测或体外操作。在此之前,人们想要进行亲缘关系的测定只能依赖于ABO血型鉴定,这一方法的准确率最高仅有75%,检测结果范围包含近亲及直系亲属。而利用PCR技术进行DNA亲子 鉴 定 准 确 度 最 高 能 达99.999999%,极大地提高了检测准确率,“通过PCR技术进行基因检测,就能够明确被检测者之间的亲缘关系。”

  90年代初,国内关于基因遗传、PCR技术还未普及,把它们应用于法庭科学等领域更是闻所未闻。兰州大学生命科学学院的王勋陵教授敏锐地意识到,如果把PCR技术运用到刑侦案件中来,对犯罪嫌疑人的认定将更加高效精确,能够为案件侦破带来更多科学、严谨、确凿的法庭证据,这将是未来科学发展的重要领域。王勋陵一直希望能够有人在甘肃开展相关的基因遗传研究。但由于当时人员、技术和环境的限制,PCR技术与刑侦结合的相关项目在甘肃省一直没能如期展开。

  在1995年的硕士研究生面试现场,看到熟悉的谢小冬,王勋陵教授心里一动,他当即问谢小冬是否愿意开展基因遗传鉴定和刑侦技术结合的研究。面对老师的殷切期望,谢小冬有点犹豫,“当时在西北,乃至国内在这方面鲜有报道,我是第一次听说,心里还是有点懵,不知道到底该怎么做。”面试结束后,谢小冬马上去查阅资料,发现国外关于基因技术在法庭科学中的运用已经开始,而英国莱斯特大学也已经发明了一项DNA遗传指纹识别技术,并将其运用于法庭证据,DNA技术与法庭科学相结合的做法在国外已有先例。明确了这个领域的可行性后,谢小冬有了信心,便在导师王勋陵教授的指导下直接转向人类基因遗传研究。

谢小冬在英国剑桥大学人类学

实验室进行分子人类学研究

  按照王勋陵教授的构想,将PCR技术与刑侦相结合,可以提高同一认定的识别准确度,精确嫌疑人的识别范围。但基因鉴定技术应用的前提是必须拥有强大而完整的基因数据库,“单凭一条没有任何参照物的DNA信息去寻找一个人等同于大海捞针,必须要在一个基因大数据库里进行比对,找到其和数据库中某条基因信息的相同之处,才能顺藤摸瓜找到本人。”谢小冬意识到,拥有一个强大的数据库是开展基因遗传工作的基础和前提,只有建立完善的数据库,才能在刑侦工作中进行基因的比对和筛选,以最快的速度确定嫌疑人身份。而另一方面,综合性基因数据库的建立也能让科研人员更好地进行肿瘤、慢性疾病、出生缺陷的致病基因研究,为人类的健康造福。

  但当时国内的建库工作基本是个空白,找到一家现成的基因数据库进行建库学习这一想法也就无从实现。面对国外当时基因技术方兴正艾的现状,谢小冬明白,开展国内遗传资源整理保存的相关研究迫在眉睫,“世界上四分之一的人口在中国,我们拥有先天丰富的基因资源,但随着人口的流动和交融,一些隔离群体和少数民族群体所拥有的特殊遗传性状将会逐渐消失,再加上西方发达国家采取种种手段不断窃取中国人的宝贵遗传资源,极有可能会利用中国人的遗传资源进行商业甚至军事用途的开发利用,如果我们不及时做好遗传资源的采集保存,今后在国际综合竞争中势必陷入被动。”

  一个大胆又让他热血沸腾的想法浮现在脑海中,“做我们中国人自己的基因样本库和数据库。”怀揣着这样的目标,还是研究生的谢小冬在导师的帮助下开始着手建库工作。

  1998年,谢小冬及其科研团队与甘肃省公安厅、兰州市公安局密切合作,建立甘肃省人群DNA数据库,这在当时全国范围内属于领先水平。依靠多年来不断更新添加的数据库,公安部门检验、鉴定各类凶杀、性犯罪、侵财、交通肇事等重大、疑难案件8600多起,为案件的侦破、处置、法庭诉讼提供了关键线索和强有力的证据支持。这一数据库后来也为破获震惊全国的甘肃白银连环杀人案起到了关键作用。

  在建库的过程中,谢小冬愈发感受到,西北这片广袤大地上蕴藏着多少丰富的研究资源,“中国西北及青藏高原地区生态环境复杂多变,民族众多,又有古丝绸之路横贯东西,历来就是民族迁徙、融合频繁之地。各民族间的基因交流,地理隔离、环境因子的选择和突变等都影响着这一地区各个人群的遗传分化,其遗传特质倍受国内外学术界的广泛关注,可以说是进行人类遗传研究的绝好样本。”他们对这些地区的主要民族进行了一系列的群体遗传研究。

  为了给学术界悬而未决的裕固族族源问题提供遗传学证据,团队利用平台所拥有的裕固族样本及维吾尔族、藏族、蒙古族样本,对Y染色体上20个SNP位点的多态性进行了研究,分析他们基因组中的变异情况。结果表明,西裕固族和东裕固族的遗传关系比较远,西裕固族的族源与回鹘的维吾尔族比较接近,结合民族学、史学资料,他们推定回鹘应是西裕固族的族源,而民族学、史学认定的蒙古族应该是东裕固族的族源这一结论也得到了遗传学证据的支持。同时,他们发现藏族对东裕固族的族源贡献同样不容忽视。这是国内外首次应用遗传标记对裕固族族源进行探讨,“Y染色体的分子遗传学观察与民族研究、历史记载和语言学分类有很好的一致性,体现出分子遗传标记在民族学研究中具有非常值得关注的应用前景。”

  20余年来,他们行走在甘肃、西藏、新疆等地区,遇到过不明真相的群众围攻,在山谷中遇到过山洪暴发,在野外被大风雪围困过,甚至在5.12大地震的余震中还奔波在去采样的山梁上……但他们克服种种困难,一遍遍向人们解释这项工作的科学性和必要性,将青藏高原和西北广大区域内的藏族、回族、维吾尔族、哈萨克族、东乡族、保安族、裕固族等14个主要少数民族及本地区的常见重大疾病基因样本七万多份,以及若干个世界上罕见的遗传病家系收集、整理、整合到了兰州大学西北及青藏高原地区临床样本遗传资源平台。平台上的11000条可公开数据已经上传至国家人类遗传资源网络平台(http://www.egene.org.cn),实现了全社会共享与科学利用。团队还参与了中国人类遗传资源平台《特殊地理环境人类遗传资源个性描述规范》、《隔离人群人类遗传资源个性描述规范》、《家系人类遗传资源个性描述规范》的起草、编制工作。这些标准与其他遗传资源标准一起,为我国各类遗传资源的收录、保存提供了统一规范的依据。

  样本库和数据库真正建立起来并投入使用的那一刻,谢小冬觉得曾经吃过的一切的苦都不是苦,“这些宝贵的遗产资源为我国西北和青藏高原地区人类遗传资源系统性保护打下了非常好的基础,这是用钱买不来的资源,更是无法从国外引进的战略资源!”

  健康中国的先行者

  生命的奥秘远不止人们肉眼看到的表型,在每一个生命个体身体内部,无数的器官、细胞在进行着极其复杂而又庞大的工作。

  基因是生命的基本遗传因子,控制着人类的生老病死,是我们健康、长寿的内因。当我们体内的基因因为遗传或突变等原因出现问题时,身体就会做出反应,形成疾病。在人群中,约3%~5%的个体患某种单基因病,约15%~20%的个体患某种多基因病,约1%的个体患染色体病。由于体细胞中的遗传物质发生变化而出现的体细胞遗传病之一的恶性肿瘤更是成为我国不同地区人群死亡的第一或第二原因。即使在未生病的人群中,据估计平均每个人都携带有5~6个隐性有害基因。他们没有患病,被称为致病基因的携带者,可将有害基因传递给后代,形成遗传负荷,降低后代在同等环境下的生存能力。

  对谢小冬来说,除了帮助公安部门破获刑侦案件外,利用遗传资源和基因数据库,筛查人类基因,揪出真正的致病“罪犯”基因或致病基因变异,进行有效的基因健康管理,是他科研生涯的又一个重要目标,“没有精准的基因数据库,就没有精准的个体化医疗”。目前,谢小冬及其团队的科研方向主要集中于出生缺陷和肿瘤的致病基因研究。

  在对肿瘤的研究中,他们侧重于胃癌研究。作为严重危害人类健康的最常见恶性肿瘤之一,胃癌死亡率占恶性肿瘤第二位,我国胃癌年死亡率是世界平均水平的2倍多。甘肃省是我国胃癌高发区,胃癌死亡率高达66.67/10万,占全省恶性肿瘤死亡人数的48.15%;全国73个胃癌高死亡率县中甘肃省占10个。目前,国内胃癌防治的现状“一高三低”(发病死亡率高,早期诊断率低,手术根治率低,五年生存率低)使得胃癌治愈率仍然较低,分析环境因素和遗传的相互作用机制,探究其发病原理就变得十分重要。“这一疾病给社会和患者家庭带来了沉重的负担,同时患者的生活质量也处于较低水平,如不采取有效的预防和治疗措施,将严重影响劳动力的健康,进而阻碍社会经济的发展。”谢小冬希望他们能够在胃癌遗传基因研究方面做一些贡献。

  近20年来,他们根据河西走廊地区高发的胃癌发病特点,利用临床遗传资源实物资料库和数据库资源,检测了上千份省内胃癌患者样本,分析它们的基因组结构与功能,寻找与胃癌相关的易感基因,评估相关群体的患病风险系数,找到了204个易感基因变异位点,并将研究成果运用到了早癌筛查项目中,帮助更多的人提前预防,“目前国内很多肿瘤发现时已是中晚期,患者错过了最佳治疗时间。其实肿瘤的发生除了本身的遗传问题外,还有相当一部分原因是不健康的生活习惯和环境因素造成。如果你能提前预知自己的肿瘤患病风险,改变生活习惯,远离风险环境因素,是可以做到推迟发病或不发病的。”

  除此之外,他们也通过对致病基因的研究帮助相关科研机构进行胃癌药物的研发,“药物是否能发挥作用与个体的遗传特性息息相关,虽然目前新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌已显示出较好的抗瘤活性,但仍有近半数的患者药物治疗无效,耽误了治疗时机,也造成了人力、物力的大量浪费。”谢小冬认为,对中国人群中胃癌化疗药物敏感性与基因多态性进行关联研究是十分有必要的。经过多年不懈研究,团队获得了一系列中国人群中胃癌化疗敏感性相关基因的遗传多态信息数据,利用相关基因多态信息初步揭示了不同个体对同一药物反应上存在的差异,为胃癌治疗个体化用药进一步提供了基础数据;为实现临床转化奠定了基础。

在甘肃电视台丝路大讲堂栏目讲述基因的故事

  2009年前后,一则来自甘肃酒泉阿克塞地区哈萨克族、蒙古族自治县人大代表关于加强当地哈萨克族出生缺陷防控的呼吁引起了谢小冬及其团队的关注。为了弄清阿克塞哈萨克族出生缺陷的实际情况,他们联合甘肃省人民医院、兰大一院、兰大二院相关专家,对阿克塞哈萨克族、蒙古族自治县进行了出生缺陷遗传和环境诱因的全面考察,发现高海拔地区婴儿更容易患先心病,团队随即开始进行先天性心脏病的研究。

  先天性心脏病是胎儿时期心脏血管发育异常所致的人类最常见的先天畸形之一。近年来,先心病发病呈上升趋势,已位居国内外出生缺陷病因首位,是新生儿死亡的主要原因之一,给社会和家庭造成严重的经济、精神等方面的负担。

  通过查找大量文献资料和对患病群体的调查,他们发现先天性心脏病是遗传与环境因素共同作用的结果,而从目前的研究结果看,环境因素占比重较小,遗传因素在发病因素中占有主导地位,“从先天性心脏病的基因遗传信息理解发病机制,是先天性心脏病防治的一个重要研究方向。”

  在对省内先心病家系和散发病例进行基因组医学研究后,团队发现了一系列新的致病基因、致病突变及多态位点,深入分析了环境与基因交互作用对先心病的影响机制,获得了一批重要的先心病基因检测国际、国内专利,丰富了人们对先天性心脏病发病的分子遗传学认识,让每一个新生命都拥有美好未来的梦想离变成现实又近了一步。

  近年来,随着国家提出“健康中国”的战略构想,以基因组为代表的各种组学大数据为基础、以个性化治疗为目标的精准医疗开始兴起。以预防为主,关口前移的全民健康新态势成为未来医学科研发展的重要方向。基因健康管理的理念也逐步被运用到医学健康实践中,公众可以通过基因与健康相关因素的筛检或检测,在基因信息的导向下对自身整体健康状况、健康素质、身心状态、危险因素等进行全面的科学的综合评估,并进行后续的监测、分析、评估、预测和跟踪干预管理,以达到科学有效地维护、改善个体和群体健康状况,提高生活生命质量,延长寿命的目的。这让谢小冬及其团队20余年来致力的基因遗传研究终于迎来了“黄金时代”,“医学遗传的春天真的到了!所幸这么多年的积累没有白费,我们是有备而来!”

  采访结束之际,当被问到这项工作何时能够做完时,谢小冬没有丝毫停顿地回答:“基因数据库的更新和完善永远没有尽头,基因科技在医学领域的运用关系到每一个个体的健康,这份工作是永无止境的。”说完这句话,他微微欠身返回了实验室,背影一如既往的厚实、挺拔。

  内容来源 | 《兰州大学报》总第957期

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