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我国构建出新冠肺炎动物模型,能否加速疫苗研发?
2020-03-17 科技日报

  “在动物模型方面,我国已经成功构建新冠肺炎感染的小鼠、猴子等动物模型,为开展药物和疫苗的安全性、有效性评价提供了基础条件。”不久前,国务院联防联控机制新闻发布会上透露。

  近日,在钟南山院士指导下,广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授研究团队联合广州海关技术中心国家生物安全检测重点实验室(P3实验室)、中国科学院广州生物医药与健康研究院、广东省实验动物监测所成功建立国际首个非转基因新型冠状病毒肺炎小鼠动物模型。同时,在广东省3月12日召开的防控疫情新闻发布会上,广东省科技厅透露广州再生医学与健康广东省实验室已建立新冠病毒受体人源化ACE2小鼠动物模型。

  成功构建疾病动物模型,对攻克新冠肺炎有何意义?记者采访了相关专家。

  问题1:为何构建疾病动物模型?意义何在?

  所谓人类疾病动物模型,是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物。

  “因为伦理、感情、风险等因素,决定了我们不可以用人来进行危险性、伤害性的实验。而动物与人有进化关系,存在相似之处,可由此进行推理和判断其在人体之中会是什么情况。”中国实验动物学会副理事长黄韧说,因此一般会选用合适的实验动物模拟人类疾病,用于研究人类疾病的发生、发展,寻找治疗方法,验证药物治疗效果以及副作用。

  黄韧特别强调,人类疾病动物模型,其实就是人类的替身,是人类的受难者。在科学研究方面,它不可或缺。他说:“疾病动物模型可以重现或揭示事物普遍性,表现特殊性,这是模型在科学上的真正意义。且它可减少实验风险,节约成本。一旦动物模型研发成功以后,可重复、广泛应用,可推广。”

  “药物、抗体和疫苗在应用于病人救治和人群免疫之前,都要进行动物体内实验验证,保证安全性和有效性。我们的动物模型提供了这个平台。”赵金存接受媒体采访时表示,建立国际首个非转基因新型冠状病毒肺炎小鼠动物模型,有效缓解了我国新型冠状病毒研究中动物模型缺乏的问题,有利于我国抗病毒药物和保护性中和抗体、疫苗的应急体内验证。此外,该模型也可用于后期新型冠状病毒在体内免疫应答和致病机制的研究。

  问题2:好的动物模型具有什么特点?如何挑选?

  是否所有的动物都能成为人类疾病动物模型?

  黄韧阐释道:“首先疾病动物模型的再现性要好,即能再现所要研究的疾病,表现出的病因、病症、病理至少有一方面与人类疾病相同,否则研究结果就南辕北辙了。其次选择的动物经济合理,具有可操作性,复制率高。最后,疾病的造模方法必须可行。”

  他以感染性疾病为例介绍,“像新冠肺炎综合症,必须能被新冠病毒感染致病,最重要的病理特征是呈现肺组织损伤,双肺呈毛玻璃样影像。如果动物模型其他症状都有,但肺部无法表现出影像毛玻璃样和肺组织的病变,对于临床研究是不理想的。”

  不同疾病,对动物类型也有选择。动物的生物学特性应该吻合人类特点或者疾病特点。比如生殖类疾病,最佳选择是灵长类动物,如猴子月经周期跟人差不多,28天左右;卵子基本也是一个周期产生一个卵。而人的心脏大小、结构跟猪接近,进行心脏类疾病研究,通常首选猪。

  “找到十全十美的疾病动物模型很难,重点是看研究目的:到底是研究病理,还是做药物评价,还是观察临床症状等,在某些方面满足了研究需求,才能够说该疾病动物模型合适。”黄韧说。

  问题3:现在哪些动物已成为人类理想的动物模型?

  “其实符合科研要求的疾病动物模型很多,但理想的很少。”黄韧表示,“我更愿意把裸鼠作为理想的疾病动物模型。”

  裸鼠,全身没有毛发,皮肤皱,看起来像萎缩的“老头儿”模样。早在1962年,英国格拉斯医院Grist在非近交的小鼠中偶然发现有个别无毛小鼠。为了寻找原因,科学家经过一代又一代的研究接力。后来证实是由于基因突变造成的并伴有先天性胸腺发育不良,称为裸小鼠。导致这种异常状态的是一个隐性突变基因,称为“裸基因”。直到1996年,才彻底阐明裸基因是一个单基因突变。

  “持续了30多年研究,才把机理彻底弄清楚,并配套建有一套规范的动物造模和保持方法。”黄韧感叹道,“只要基础工作做得牢,应用才有可能。可见好的疾病动物模型制作是多难,需要科学家们一起努力。”

  问题4:如何理解非转基因?

  赵金存科研团队所建立的是国际首个非转基因新冠肺炎小鼠动物模型。非转基因是指什么?

  “这涉及疾病动物模型的分类方法。”据黄韧介绍,实验动物按产生原因可分为自发性动物模型、人工造模动物。前者指实验动物不必经人工处置,只要生下来就自然发生疾病的模型;后者指通过使用物理的、化学的和生物的致病因素,让动物产生与人类疾病类似的疾病模型。“其中的生物因素包括病原微生物感染、转基因等基因工程改造、细胞转模、受体蛋白嵌入等非转基因方法。”

  赵金存科研团队采用的是受体载体转导技术,把新型冠状病毒受体直接导入小鼠肺内,使小鼠易感。

  问题5:从发现一个新病毒到有动物模型需要多长时间?

  “新病毒不同,周期也不同,这和决定病毒的种类、原有工作基础密切相关。”黄韧说,像流感病毒,频繁出现新的亚型。因为病毒变化不大,每一次都很快做出模型。而艾滋病病毒,从20世纪70年代发现至今,相关领域还一直在努力寻找建立更合适的动物模型。

  赵金存也指出,建模时间不等,有些病毒发现多年也还没有动物模型。团队之所以能在短时间内完成新冠肺炎小鼠动物模型,在于他们对冠状病毒相关研究有着长期积累。

  17年前的非典,国内包括赵金存在内的科研团队已对冠状病毒进行过研究。“这是由于过去扎实的工作基础而能较快实现应用的一个典型例子。新冠肺炎以后还来不来?或者像流感一样,会不会也产生变形,现在的工作积累,今后都将发挥作用。”黄韧特别指出,“总体上,由于技术不断进步,学科交流与共享,制造模型的周期都会相对缩短,应用也会加速。”

  广州再生医学与健康广东省实验室建立的新冠病毒受体人源化ACE2小鼠动物模型,采用了人源化技术。常规的人源化小鼠制作,需要半年时间拿到小鼠。“从1月31日提出方案,到3月6日人源化小鼠出生,仅用了35天。主要是加入了我们独有的四倍体补偿技术,制作小鼠的效率可达到30%-60%,大幅领先国际上报道的出生率。更重要的一点是,胚胎干细胞技术与四倍体补偿技术相结合后,可以同样快速高效制备其他人源化小鼠模型,对今后突发事件应急攻关具有重要意义。” 实验室研究员吴光明介绍道。

  问题6:动物模型建成之后,对疫苗研发有何帮忙?

  “疾病动物模型的研究,可形容为‘以小见大’。模型要有规范或实现标准,质量可控,可重复,才能反映疾病的本质。”黄韧说,模型可用来筛选药物,找出治疗疾病的更有效药物,开发出更有效的治疗方法。

  赵金存表示,目前国内已开发多个候选疫苗,结合动物模型的成功构建,相信不久会有突破性进展。

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